四、細(xì)菌截留試驗(yàn)
?1 細(xì)菌截留試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件，過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。
?2 缺陷型假單胞菌（直徑大約為0.3—0.4微米，長(zhǎng)度0.6—1.0微米，必須是單一的、分散的細(xì)胞），是除菌過濾驗(yàn)證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。在有些情況下，缺陷型假單胞菌不能代表最差條件，則需要考慮采用其他細(xì)菌。如果使用其他細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠細(xì)小，以挑戰(zhàn)除菌級(jí)過濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。?3 在除菌過濾驗(yàn)證中使用濾膜還是濾器，取決于驗(yàn)證的目的。如果微生物截留試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證過濾工藝中特定膜材的細(xì)菌截留效能，那么使用濾膜是能滿足需要的。微生物截留試驗(yàn)中所用的濾膜必須和實(shí)際生產(chǎn)中所用過濾器材質(zhì)完全相同，并應(yīng)包括多個(gè)批次（通常三個(gè)批次）。其中至少應(yīng)有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜。為了在微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中實(shí)施最差條件，一般需要使用完整性測(cè)試的數(shù)值非常接近過濾器生產(chǎn)商提供的濾器完整性限值的濾膜（例如不高于標(biāo)準(zhǔn)完整性限值的110%）。如果在驗(yàn)證中沒有使用低起泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值，必須高于驗(yàn)證試驗(yàn)中實(shí)際使用的濾膜的最小起泡點(diǎn)值。?4 微生物截留試驗(yàn)應(yīng)選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個(gè)試驗(yàn)的陽性對(duì)照。挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過0.45微米的濾膜，以證明它培養(yǎng)到合適的大小和濃度。三個(gè)不同批號(hào)的0.22微米（或0.2微米）測(cè)試濾膜和0.45微米的對(duì)照濾膜都需在一個(gè)試驗(yàn)系統(tǒng)中平行在線進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。?5 應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物直接接種在藥品中進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)。但是藥品和/或工藝條件本身可能會(huì)影響挑戰(zhàn)微生物的存活力，因此在進(jìn)行細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)之前，需要確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況，以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法，也即活度實(shí)驗(yàn)（生存性實(shí)驗(yàn)）。如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn)，需要提供合理的數(shù)據(jù)和解釋。對(duì)于同一族產(chǎn)品，即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證。過濾溫度、過濾時(shí)間、過濾批量和壓差或流速會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。
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